Рак простаты — 200 лет исследований в поиске причин и методов лечения

История исследования рака простаты

Накопление знаний по раку предстательной железы протекает на протяжении 200 лет. Распознавание нюансов нозологии и эволюция трёх первичных подходов к лечению (хирургии, лучевой и гормональной терапии) развивалась преимущественно на протяжении последних 100 лет.

Ранним летом 1817 года профессор анатомии и хирургии Королевского колледжа хирургов, Уильям Лоуренс, подготовил доклад с описанием нескольких случаев т.н. «кровяной скиррозной опухоли» (точнее: использован термин “fungus hæmatodes”, которым описывали грибовидно разрастающиеся опухоли с метастазированием и склонностью к кровотечениям). В доклад Лоуренса вошли случаи, описанные его коллегой Джорджем Лангстаффом, врачом работного дома св. Эгидия в Криплгейт (Лондон). Один из случаев, заключавшихся в выраженном уростазе (невозможности выделить мочу), по предположению Лангстаффа, был вызван болезненным процессом в предстательной железе.

Нищий Б.И., 68 лет, испытывал затруднения с мочеотделением в течение 5 лет. В последние 6 месяцев страдал от мучительных болей в области почек и мочевого пузыря. Моча отделялась каплями, редко струёй, обычно с примесью крови. Пальцевое исследование через прямую кишку показало наличие объёмного образования; небольшое давление вызывало сильную боль. Буж наименьшего диаметра удалось провести в мочевой пузырь с большим трудом. Через четыре дня пациент скончался. Будучи заядлым практиком, Лангстафф выполнил вскрытие и описал результаты препарирования мочевого пузыря и простаты: «…опухоль «размером с крупный апельсин», испещрённая кровоизлияниями, исходила из предстательной железы. На разрезах ткань образования представляла «белую мякоть», пропитанную кровяными сгустками; в основании опухоль плотная и твёрдая. Наблюдался значительный рост опухоли в боковых направлениях со значительным сдавлением мочеточников…».

Случай Лангстаффа, опубликованный в 8-м выпуске журнала “Medico-Chirurgical Transactions”, считается первым фактом описания злокачественной опухоли предстательной железы. 26 лет спустя описывается ещё один случай обнаружения рака простаты, у 59-летнего мужчины, лондонским хирургом Джоном Адамсом. Он выступил на собрании Королевского медико-хирургического общества с докладом «Случай карциномы (тогда называли «скирр», от греч. skirrhos – затвердевшая опухоль) предстательной железы». В дискуссии, прошедшей после выступления Адамса, члены общества разошлись во мнении с председателем общества, Джеймсом Коплэндом, о том, что рак простаты является редкой (!) патологией. Надо отметить, что сообщение Адамса содержало и результаты микроскопии полученных образцов ткани опухоли железы.

Первые попытки лечения пациентов с карциномой простаты предпринимаются в XIX веке. В 1867-м году немецкий хирург Теодор Бильрот (по сообщениям) оперировал пациентов с раком простаты, выполняя радикальную экстирпацию (удаление) железы. Четыре случая экстирпации простаты при раке железы были выполнены и документированы Хью Янгом из госпиталя Джонса Хопкинса (Балтимор, США) в 1904-м году. Кроме того, Янг предложил ряд хирургических инструментов и приёмов для операций на простате, разработал «урологический стол».

Лучевое воздействие на злокачественные опухоли простаты разрабатывалось с начала XX века (т.н. «брахитерапия»). Случаи применения для этих целей имплантов из радия (источник альфа-излучения) в виде палочек, игл и зёрен описаны в медицинской литературе: работы французов Анри Минье (1909 г.), Октава Пасто и Поля-Мари Дегрэ (1913 г.). Но брахитерапия быстро ушла в тень гормональной.

В 1941-м году впервые публикуются данные об эффективности эстрогенов (первым был диэтилстильбэстрол) при метастатическом раке предстательной железы – это работы успешного американского физиолога и онколога Чарльза Хаггинса, будущего лауреата Нобелевской премии (1966 г.).

1966 год ознаменовался и публикацией американского патолога Дональда Глисона в журнале “Cancer Chemotherapy Reports”, содержащей описание всемирно известной шкалы оценки биопсионного материала простаты. Первая коммерческая тест-система для определения концентрации простатического антигена в крови была выведена на рынок в 1986-м году компанией Hybritech, США.

Риски развития онкопатологии предстательной железы

Итак, рак простаты из оспоримой экзотики для XIX века шагнул за два столетия до второго места по распространённости рака у мужчин в мире. Всемирная оценка распространённости рака простаты, выполненная в 2012-м году, составила 1 112 000 новых случаев в год. В том же году закончились смертельно 307 500 случаев заболевания.

Наиболее критичным фактором риска является возраст мужчины: частота заболеваемости резко увеличивается в возрасте после 55 лет и нарастает до 75 лет.

Молекулярный эпигенетический механизм, который предположительно срабатывает у курящих мужчин – это избыточное метилирование т.н. «CpG-островков» (участки ДНК, насыщенные последовательностями цитозин-фосфат-гуанин), приводящее к дестабилизации генетического аппарата, провоцированию опухолевого сосудистого роста. Риск возникновения рака простаты имеет наследственную зависимость.

Генетика рака простаты

Разработано большое число систем оценки рисков при раке простаты, которые комбинируют различные клинические и патогенетические параметры (график Партина, группы Д’Амико, номограммы Каттана, др.). Однако эти инструменты не всегда адекватно оценивают прогноз развития и исход заболевания.

Молекулярно-генетическое профилирование подтипов рака – то недостающее звено в системе классификации патологии. Исследования последних лет продемонстрировали, что первичный рак простаты должен оцениваться на молекулярном уровне. В клетках опухолей простаты происходят множественные рецидивирующие геномные изменения, которые включают мутации, изменения количества копий ДНК, перегруппировки и слияние генов.

Наиболее распространёнными изменениями в геномах клеток рака предстательной железы являются слияния генов андроген-регулируемых промоторов (активация гена происходит под действием мужских половых гормонов) с геном ERG (ETS-related gene) и другими членами семейства транскрипционных факторов, специфичных для т.н. «трансформации E26» (семейство ETS из 29 генов, регулирует созревание ранних форм клеток крови).

Доказано, что значительное увеличение количества копий ДНК играет особую роль в росте агрессивности опухолей простаты. Соматические точечные мутации редко наблюдаются при раке предстательной железы: наиболее часто регистрируются мутации генов SPOP, TP53, FOXA1 и PTEN.

В последние несколько лет внимание исследователей также коснулось эпигенетической составляющей рака простаты. Биоинформационный ресурс «Атлас ракового генома», курируемый Национальным институтом рака США, содержит к настоящему времени описание генетических вариантов 333-х образцов аденокарциномы простаты человека, разделяемых на 7 молекулярных классов (ген/частота/механизм):

1. ERG 46% слияние генов.
2. ETV1 8% слияние генов.
3. ETV4 4% слияние генов.
4. FLI1 1% слияние генов.
5. SPOP 11% мутация гена.
6. FOXA1 3% мутация гена.
7. IDH1 1% мутация гена.

26 % опухолевых образцов с различной степенью агрессивности имеют пока необъяснимые механизмы молекулярных повреждений (в том числе мутации генов TP53, KDM6A, KMT2D, делеции 6-й и 16-й хромосом, т.д.).

Многие другие сетевые ресурсы позволяют пациентам, врачам, исследователям получить доступ к генетической информации о раке простаты, ознакомиться с возможностями и перспективами лечения пациентов с той или иной мутационной вариацией аденокарциномы:

• проект “My Cancer Genome” поддерживается онкоцентром Вандербильт-Инграм, США;
• геномный портал “cBioPortal” сопровождается Мемориальным онкологическим центром имени Слоуна — Кеттеринга, США;
• каталог онкомутаций “COSMIC” детище Института Сэнгера, Великобритания.

Предрак – что это за состояние?

Явным предвестником и обязательным прекурсором рака простаты является простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН). Это особое, ненормальное состояние клеток предстательной железы, выявляемое микроскопически, в биоптате.
Для ПИН и рака характерны некоторые общие цитологические признаки:

• укорочение теломер (концевые участки хромосомы);
• анеуплоидия (изменение числа хромосом; чаще всего – трисомия, утроение 7-й и 8-й хромосом);
• утрата плеч хромосом (чаще всего – 8p, т.е. короткого плеча 8-й);
• аллельный дисбаланс (несоответствие генных пар);
• микросателлитная нестабильность (изменение длин нуклеотидных повторов в некодируемых областях ДНК);
• накопление маркера p16INK4a (особый белок, регулирующий клеточный цикл, ингибитор циклин-зависимых киназ);
• амплификация гена c-myc (за ней следует избыточная выработка онкогенного белка);
• накопление кавеолина-1 (сигнальный белок плазматических впячиваний клеток, кавеол);
• угнетение продукции аннексинов (семейство цитозольных иммуносупрессивных протеинов);
• гиперметилирование гена GSTP1 с потерей экспрессии глутатион-S-трансфераз (группа ферментов клеточной детоксикации).

Клиническая картина рака предстательной железы

Урологические проблемы:

• невозможность помочиться;
• сложно начать и закончить мочиться;
• необходимость в частом мочеиспускании, больше по ночам;
• слабая струя мочи;
• боль или жжение при мочеиспускании;
• кровь в моче.

Андрологические проблемы:

• неустойчивая эрекция;
• кровь в семенной жидкости.

Болевые ощущения

• в нижней части спины;
• в области таза;
• в верней части бёдер.

Оценка опухоли на гистологическом уровне

Фундаментом всех методов оценки состояния тканей [ацинарной] аденокарциномы простаты является 10-балльная шкала Глисона. Суммарная гистологическая оценка двух биопсионных фрагментов проводится микроскопически на увеличениях 40x и 60x. Пять клеточных паттернов, используемых для формирования итогового балла, хорошо описаны в специализированной литературе. Высокие градации всегда говорят об агрессивности опухоли.

Новая градирующая система на базе шкалы Глисона была предложена группой специалистов Госпиталя Джонса Хопкинса и утверждена на конференции Международного общества урологической патологии (ISUP) в 2014-м г. С 2016-го года ВОЗ утвердила новую систему оценки как обязательную для рака простаты (вошла в 4-ую редакцию т.н. «синей книги», “WHO Classification of Tumours”). Новая градация имеет некоторый сдвиг баллов относительно классической шкалы Глисона.

Иммуногистохимическое исследование (особый метод окраски клеток и межклеточного вещества с использованием реакции «антиген-антитело») является также ценным дополняющим инструментом диагностики и прогноза рака простаты, а также средством дифференцировки опухолей из других источников роста. Например, использование «коктейля» маркеров AMACR, 34βe12 и p63 позволяет врачу убедиться в инвазивности процесса (разрушении т.н. «базальной мембраны»). Использование панели антительных маркеров группы карциномы простаты (PSA, PSMA, простеин и/или NKX3.1) можно сопоставить с использованием панели маркеров кишечной карциномы (виллин, CDX2).

Простатспецифический антиген

Простатический специфический антиген (ПСА, PSA) представляет собой белок 33 кДа, секретируемый эпителием предстательной железы, и является андроген-регулируемой сериновой протеазой, участвующей в разжижении спермоплазмы и высвобождении сперматозоидов. ПСА обнаруживается в высоких концентрациях в сперме, его концентрация также может быть измерена в сыворотке крови в свободном виде (10%, fPSA) и в форме связи с инактивирующим переносчиком (с α1-антихимотрипсином).

Уровень концентрации ПСА прямо зависит от уровня концентрации адрогенов. Рост уровня может наблюдаться после эякуляции, массажа, исследования простаты, инфекционных заболеваний. Безусловно, повреждение тканей простаты ростом опухолевых клеток стремительно увеличивает концентрации ПСА в крови. Считается, что концентрации суммарного антигена не должны превышать некоторых возрастных значений:

• 40 – 49 лет – 2,5 нг/мл;
• 50 – 59 лет – 3,5 нг/мл;
• 60 – 69 лет – 4,5 нг/мл;
• 70 – 79 лет – 6,5 нг/мл.

Нормой эти значения называть нельзя, скорее рекомендуемые ориентиры. Для менеджмента прооперированных, находящихся на химиотерапии пациентов, определённую ценность имеет наблюдение скорости нарастания ПСА в динамике (PSAV, PSA-DT), а также соотношение ПСА с объёмом простаты (определяемом при ультразвуковом исследовании), т.н. «плотность ПСА». Соотношение свободного и связанного ПСА в определённой степени также зависит от объёма простаты (делается поправка на объёмы более 40 см³).

Согласно современным международным рекомендациям (EAU – ESTRO – SIOG) в скрининговые программы включают если:

• мужчина старше 50 лет;
• мужчина старше 45, но имеется рак простаты у родственников;
• мужчина негроидной расы;
• на момент достижения 40 лет уровень ПСА был более 1 нг/мл;
• на момент достижения 60 лет уровень ПСА был более 2 нг/мл.

Разработан интегративный показатель, т.н. «индекс здоровья простаты» (PHI, Prostate Health Index). Ген PCA3 – новый эффективный простат-специфический биомаркер, представляющий некодирующую матричную РНК; может быть выявлен при раке простаты в осадке мочи после массажа (тест-система Progensa фирмы Gen-Probe/Hologic, США). Уровень эпигенетических нарушений в клетках простаты позволит выяснить многообещающий тест ConfirmMDx (определяется уровень метилирования ДНК по активности нескольких генов – APC, RASSF1 и GSTP1) для биопсионного материала.

Компания OPKO Health разработала интегративный тест “4Kscore”, который ожидаемо повысит эффективность диагностики рака простаты, особенно агрессивных форм (тест включает панель минимум из четырёх маркеров – общий, свободный, интактный ПСА и калликреин-2). Перспективные тест-панели могут включать до 8 маркеров, и позволят дифференцировать гиперплазию от рака (аполипопротеин A-IV, сывороточный амилоид P, глутатионпероксидаза 3), а также отделять градации Глисон 5 от Глисон 7 (фактор комплемента H, B цепочка фактора свертывания XIII), опухоли в пределах органа от вариантов с прорастанием капсулы (протеин AMBP, SERPINF1, кининоген-1). Ведутся активные исследования метаболомики простаты в условиях опухолевого поражения.

Классификация TNM

TX – первичная опухоль не может быть оценена.

T0 – нет признаков развития опухоли.

T1 – клинически незаметная опухоль, непрощупываемая и неопределяемая при визуализации.

T1a – опухоль случайно обнаруживается в биопсии и не занимает более 5 % образца.

T1b – опухоль случайно обнаруживается в биопсии и занимает более 5 % образца.

T1c – опухоль целенаправленно обнаруживается процедурой биопсии (высокие титры ПСА).

T2 – опухоль ограничена органом.

T2a – опухоль затрагивает половину одной из долей или менее.

T2b – опухоль затрагивает более чем половину одной из долей, но не обе.

T2c – опухоль затрагивает обе доли.

T3 – опухоль распространяется за пределы капсулы органа.

T3a – опухолевый процесс затрагивает шейку мочевого пузыря.

T3b – опухолевый процесс затрагивает семенной пузырёк или оба.

T4 – опухоль фиксируется или внедряется в образования малого таза (мышцы, прямая кишка).

NX – регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.

N0 – метастазов в лимфатические узлы нет.

N1 – метастазы в лимфатические узлы есть.

MX – удалённые метастазы не могут быть оценены.

M0 – удалённых метастазов нет.

M1 – удалённые метастазы присутствуют.

M1a – метастазы наблюдаются в нерегионарных лимфоузлах.

M1b – метастазы наблюдаются в тканях скелета.

M1c – метастазы другой локализации.

Итоговый суммарный прогностический результат можно распределить на группы риска (группы Д’Амико):

Исследования в сфере изучения рака простаты

Большинство опухолей простаты локализуется в периферических зонах органа и легко визуализируется при помощи трансректальных ультразвуковых методов, начиная с объёма в 0,2 мл. Биопсия железы должна быть обоснована уровнем ПСА и наличием симптоматики; выполняется под ультразвуковым контролем только прямокишечным или промежностным доступом. Считается обязательным взятие от 8 до 12 образцов ткани. Мультипараметрическая МРТ может быть использована для поиска участков простаты, предполагаемых для повторных биопсий.

Метастазирование – серьёзное осложнение первичного рака простаты. Выявление метастазов в лимфатические узлы и костную ткань проводят на позитронно-эмиссионном томографе с холином, мечеными изотопами 11C или 18F.

Лечение рака предстательной железы

Основополагающие рекомендации разрабатываются под эгидой ВОЗ, Европейской ассоциацией урологии (EAU), Международным обществом урологической патологии (ISUP), Американской урологической ассоциацией (AUA), рядом других организаций.

Существуют специальные методические врачебные подходы к ведению больных с карциномой предстательной железы: отложенное лечение и настороженное ожидание.

Отложенное лечение больного раком простаты стадии T1/T2N0M0 является стандартным подходом в условиях низкого и очень низкого риска. Общепризнанный вариант ведения пациентов – активное наблюдение, включающее биопсии, мониторинг ПСА, УЗИ. Исключать больного из наблюдения для выполнения более радикальных лечебных процедур рекомендуется, если:

• карцинома исходит преимущественно из протоков, чисто протоковая;
• наблюдается саркоматоидный вариант карциномы;
• выявлен мелкоклеточный вариант карциномы;
• опухоль вышла за пределы органа;
• на биопсии показано наличие лимфососудистой инвазии (прорастание клеток опухоли в лимфатические капилляры).

Тактика настороженного ожидания применяется к пациентам с локализованной формой рака простаты и ограниченной прогнозируемой продолжительностью жизни (менее 10 лет).

Отложенное лечение пациента с раком стадии T3/T4N0M0 может рассматриваться в условиях назначения андроген-депривационной терапии (АДТ) при отсутствии симптомов, нацеленной на прекращение воздействия андрогенных гормонов на ткани опухоли. Настороженное ожидание должно сопровождаться контролем ПСА: время «удвоения» ПСА должно быть более года, а титры ниже 50-ти нг/мл.

Андроген-депривационная терапия

Цель такой терапии – удалить андрогены из организма (падение концентрации тестостерона ниже 50-ти нг/дл). В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствует два поколения антиадрогенных препаратов (андроген-антагонисты, блокаторы тестостерона).

Первая волна [нестероидных] антиадрогенов (флутамид, нилутамид, бикалутамид и топилутамид) пришла в клинику в конце 1980-х годов. Препараты блокируют рецепторы андрогенов и предотвращают взаимодействие тестостерона и его производных с клетками опухоли.

Препараты второй волны [стероидные] синтетических антиандрогенов действуют на опережение, угнетая синтез адрогенов (за счёт инактивации специфического фермента – цитохрома P450 17A1) – абиратерон. Ко второму поколению также относятся энзалутамид, апалутамид, MDV3100 – новые нестероидные антиадрогены с низкой побочной эффективностью.

В первой линии терапии активного рака простаты также находится применение препарата лейпрорелин, который, являясь аналогом гонадолиберина, нивелирует регуляторное действие нейроэндокринной системы на половые железы пациента.

Отклик на антигормональную терапию дают примерно 80 – 90% пациентов. К сожалению, действие АДТ также со временем ослабевает, и в течение 2 – 3-х лет может сойти до полной неэффективности. Ведётся интенсивное изучение генетических причин устойчивости опухолевых клеток к антиандрогенной терапии (кастрационно резистентный рак); предварительные результаты выглядят очень оптимистично (выделено 9 сигнатурных генов: HMBS, TMCC2, SNCA, SLC4A1, STOM, GABRARAPL2, TERF2IP, RIOK3 и TFDP1).

Исследователям удалось раскрыть и биохимические молекулярные механизмы развития устойчивости к АДТ: клетки опухоли могут активироваться сверхнизкими дозами дигидротестостерона (гиперчувствительный путь), неандрогенными стероидами (путь «беспорядочных связей») либо множественными сторонними сигнальными каскадами («незаконный» путь).

Радикальная простатэктомия

Операция в различных вариантах выполняется у пациентов с локализованной формой рака простаты. Удалению подлежит простата, семенные пузырьки и некоторое количество окружающей клетчатки. Часто простатэктомию дополняют диссекцией регионарных лимфоузлов. Повсеместно робот-ассистированная простатэктомия вытесняет другие методы операции, поскольку имеет несколько меньший процент осложнений, таких как эректильная дисфункция. В ряде исследований доказано, что выжидательная тактика весьма незначительно уступает срочной радикальной операции в прогностическом плане.

Диссекция лимфоузлов

Оценку риска выполняет онкохирург при помощи специальных расчетных таблиц (номограммы Бриганти, Роуча, MSKCC). Первый узел метастазирования, т.н. «дежурный», варьирует в локализации – это может быть узел запирательной группы, внутренней и наружной подвздошной группы, предкрестцовой группы (группы лимфоузлов таза). Картирование дежурного узла может быть выполнено радиоактивным трэйсером или флуоресцентным красителем. Высокий уровень риска метастазирования предполагает иссечение всех регионарных лимфоузлов.

Лучевая терапия

Эффективность трёхмерной конформной лучевой терапии сравнима с эффективностью радикальной операции. Последнее время в онкологических центрах стала применяться также методика с модуляцией интенсивности. Поглощённая доза может варьировать в пределах 60 – 86 Гр. Лучевой терапевт может дополнить схему чрезпромежностной низко- и высокодозной брахитерапией.

Пациент, подвергаемый лучевой нагрузке, должен быть информирован о возможности возникновения осложнений, связанных с облучением органов таза (цистит, проктит, отечность ног, т.д.).
Метастазы в костную ткань могут редуцироваться применением дихлорида 223Ra.

Химиотерапия

Основное показание к назначению – неэффективность АДТ. Доцетаксел, паклитаксел, абазитаксель, кабазитаксель и другие таксаны (производные алкалоидов ягодного тиса) могут назначаться в комбинации с глюкокортикоидами.

Перспективная терапия

1. Деносумаб – препарат, способный защитить костную ткань от метастатической деградации, является моноклональным антителом против особого белка RANKL.
2. Сепулейцел-Т – это персонализированный препарат иммунотерапевтической направленности, особая противораковая вакцина для одного пациента. Доступна только в нескольких странах и применяется при метастатическом, гормонорезистентном раке простаты. Стоимость курса лечения – более 100 тысяч долларов США.
3. Олапариб (ингибитор PARP) – препарат, показавший в эксперименте возможность «ремонта» дефектов ДНК при раке простаты.

Экспериментальные средства нацеливают на стволовые клетки рака простаты; в различных этапах клинических испытаний находятся препараты, инактивирующие биохимические и генетические каскады раковой клетки. Нейтрализация онкогенов из области фантастики перебирается постепенно в больничные палаты.

Нанотехнологии видоизменили систему доставки препаратов в простату: разработаны нанопузырьковые ультразвук-чувствительные суспензии для активации лечебных средств только в целевом органе. Таким способом можно внести в предстательную железу перспективные иммунные и генетические препараты.

Заключение

Объём медицинской информации в онкологических научных дисциплинах нарастает год от года. Понимание процессов, происходящих в опухолевых клетках, приближает нас в некоторых случаях к более уверенному контролю за болезненными процессами в мужской половой сфере. Приходит понимание, что будущее онкологии простаты – за прецизионными молекулярными медицинскими воздействиями, тончайшими генетическими инструментами, устраняющими корень патологии.

Эдуард Бахтиаров, Общая врачебная практика 3 статей на сайте

Выпускник лечебного факультета Пермской Государственной Медицинской Академии. Более 10 лет являлся преподавателем кафедры патологической анатомии и клинической лимфологии ПГМА.

Оценка статьи

Мы приложили много усилий, чтобы Вы смогли прочитать эту статью, и будем рады Вашему отзыву в виде оценки. Автору будет приятно видеть, что Вам был интересен этот материал. Спасибо!

(4 оценок, среднее: 5,00 из 5)

Загрузка...