Содержание статьи
Что такое таргетная терапия?
Таргетная терапия (название своё получила от английского «target» – «цель») — один из видов лечения злокачественных опухолей, получивший особенно мощное развитие в первых десятилетиях 21-го века.
Большинство таргетных препаратов не обладают способностью убивать раковые клетки, они только замедляют их рост. Полного излечения они не дают.
Как действует таргетная терапия?
В отличие от цитостатиков, таргетные препараты не убивают раковые клетки, а замедляют интенсивность их деления или повышают степень их дифференцировки. Ведь известно, что чем моложе клетки опухоли, тем они «злее»: интенсивно пролиферируют, быстро растут и мигрируют во все органы и ткани организма.
Определение «мишени» для таргетной терапии
От таргетных препаратов в онкологии хотелось бы ожидать того же: чтобы препарат воздействовал только на опухолевую клетку, не повреждая при этом здоровые клетки макроорганизма. Но, к сожалению, отличие между трансформированными и здоровыми клетками оказалось не таким большим, как отличие между клетками человека и бактерии, и развитие таргетной терапии злокачественных новообразований приостановилось.
Успехи молекулярной онкологии в конце прошлого века вернули к жизни идею о «мишенях» в случае лечения новообразований. Мишенями стали собственные белки организма, участвующие в процессах канцерогенеза (канцерогенез — сложный процесс развития опухоли) и повышающие способность опухоли к прогрессии и метастазированию.
Мишенями могут быть киназы (молекулы, катализирующие перенос фосфатных групп с энергетических молекул АТФ на иной субстрат), факторы ангиогенеза, рецепторы к тканеспецифичным гормонам, нестабильные участки генома.
Показания к применению таргетной терапии
Показаниями к применению являются:
- остановка роста злокачественного новообразования, переход заболевания в хроническую стадию. Рост новообразования замедляется, и пациент может прожить ещё несколько лет или десятки лет без снижения качества жизни;
- тяжёлое состояние пациента, делающее невозможным применение стандартных схем лечения с помощью химиопрепаратов и лучевой терапии;
- снижение агрессивности лучевой терапии и химиотерапии при комбинированном лечении. Применение таргетных препаратов при некоторых локализациях злокачественных новообразований позволяет уменьшить лучевую нагрузку на пациента.
Таргетная терапия в онкологии: препараты
Основные цели, на которые направлены таргетные препараты:
- рецепторы к эпидермальному фактору роста;
- рецепторы к фактору роста сосудов;
- сигнальные белки клеток;
- молекулы, регулирующие апоптоз (прим.: апоптоз — генетически запрограммированная гибель клетки «от старости»);
- гены, отвечающие за рост и развитие раковых клеток;
- выключение ряда генов опухолевой клетки.
Также все препараты можно разделить на две большие группы: малые молекулы и антитела.
Малые молекулы, за счёт своего маленького веса, могут проникать внутрь клетки и обладают широким спектром мишеней. Также они способны проникать через гематоэнцефаличекий барьер, в нервную ткань, что даёт возможность лечить метастазы в ней.
Ингибиторы тирозинкиназы (малые молекулы)
Тирозинкиназы – специфические ферменты, одни из главных звеньев в цепи передачи внутриклеточного сигнала. Они бывают двух видов: рецепторные и внутриклеточные. Рецепторные имеют часть, которая находится на мембране клетки, внутриклеточные – нет.
К ингибиторам относятся, например, Акситиниб (злокачественные новообразования почки), Гефитиниб (местнораспространённый немелкоклеточный рак лёгкого), Иматиниб (хронический миелоидный лейкоз), Тарметиниб (злокачественная меланома кожи) и т.д.
Так как тирозинкиназы работают не только в опухолевых, но и в нормальных клетках – препараты не лишены токсических побочных эффектов.
Комплексные препараты малых молекул
Ярким примером является Винтафолид – низкомолекулярный конъюгат, тропный к рецепторам фолиевой кислоты.
Фолаты необходимы для процессов транскрипции ДНК. Так как в опухолевой клетке деление ДНК проходит активно, она экспрессирует (синтезирует и выводит из цитоплазмы на поверхность) на своей мембране много рецепторов к фолатам, чтобы захватить как можно больше вещества. Винтафолид связывается с рецептором к фолиевой кислоте, захватывается клеткой путём эндоцитоза (прим.: эндоцитоз — процесс захвата клеткой молекул из внешней среды с помощью пузырьков – везикул) и дальше начинает действовать уже внутри клетки, останавливая её рост и вызывая апоптоз.
Целью молекулы являются быстрорастущие клетки рака яичника, немелкоклеточного рака лёгкого, молочной железы, толстого кишечника и почек.
Ингибиторы серин/треонинкиназы (малые молекулы)
- примером таких киназ служат киназа BRAF, которая является участником сигнального пути Ras-Raf-MAPK, контролирующего клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. В злокачественных опухолях часто обнаруживаются мутации гена BRAF-киназ, например, в случае метастатического колоректального рака, меланомы или папиллярного рака щитовидной железы.
Примером препарата может быть Вемурафениб, вызывающий апоптоз клеток меланомы. Он активен только против клеток, линия которых имеет мутацию в опредёленном гене.
Но, к сожалению, клетки злокачественных новообразований могут приспосабливаться и мутировать, формируя обходные пути для получения энергии, выживания и роста опухоли.
Моноклональные антитела
Препараты моноклональных антител чаще всего получены рекомбинантным способом и представляют собой антитела, вырабатываемые клонами одной плазматической клетки. Препараты, например, Ритуксимаб (используется в лечении неходжскинской лимфомы), Ипилимумаб (лечение меланомы), Трастузумаб (рак молочной железы) успешно применяются в клинической практике.
Анти-HER2-терапия
Протеинкиназа, относящаяся к семейству белков эпидермального фактора роста. Все белки семейства состоят из трёх частей – внеклеточной, внутримембранной и внутриклеточной. Мишенью таргетных препаратов является внеклеточная его часть.
Повышается экспрессия этого белка на клетках рака молочной железы. Также этот белок могут производить в большом количестве клетки рака яичников, желудка, матки.
Взаимодействие молекулы с этим рецептором запускает каскад внутриклеточных реакций, дающий клетке энергию для синтеза своего белка и размножения.
Препараты, например, Герцептин, направлены на блокаду этого белка на мембране опухолевой клетки, что ведет к её энергетическому голоданию и гибели.
Герцептин или Трастузумаб, представляет собой порошок для приготовления растворов, содержащий рекомбинантные антитела, которые взаимодействуют с внеклеточной частью рецептора HER2. Опухолевые клетки производят слишком много таких рецепторов, Герцептин направлен на их блокирование и торможение роста злокачественных клеток. Используется при лечении рака молочной железы.
Пертузумаб
Это также моноклональные антитела, блокирующие рецептор HER2. Он действует немного по-другому – блокирует передачу внутриклеточного сигнала к росту клетки. Опухолевая клетка не получает энергии и питательных веществ, останавливается в росте и развитии и подвергается разрушению. Показанием к применению является также рак молочной железы, экспрессирующий HER2 в большом количестве, не поддающийся другим способам лечения.
Trastuzumab-DM1
Трастузумаб эмтазин – международное непатентованное название препарата. Его молекула состоит из двух частей: одна – трастузумаб – описана выше. Другая – производное ингибитора полимеризации тубулина DM1, вызывает остановку деления опухолевой клетки и её гибель. Этот препарат за счёт своего сложного строения более специфичен (прим.: специфичность — свойство белковых молекул или иных веществ взаимодействовать только друг с другом). Компонент DM1 работает только в тех клетках, с которыми связался Трастузумаб, то есть, в клетках опухоли. Здоровые клетки в гораздо меньшей степени подвергаются цитостатическому эффекту.
Антиангиогенная таргетная терапия
Опухолевые клетки активно делятся, следовательно, требуют много питательных веществ и кислорода, которые они могут получить только из крови. Для этого опухоль заставляет организм активно снабжать её кровью, и опухолевая ткань обильно прорастает сосудами.
Одним из препаратов является Бевацизумаб. Он подавляет фактор роста эндотелия сосудов. Применяется при метастатическом колоректальном раке, раке молочной железы.
Анти-PARP-препараты
ИНТЕРЕСНО: PARP -1 – фермент, участвующий в исправлении поломанной ДНК клеток. Действие цитостатических химиопрепаратов основано на повреждении ДНК опухолевых клеток и остановке их деления. Анти- PARP препараты способствуют процессу гибели опухолевых клеток, выключая их способность исправлять поломки ДНК и вызывая их гибель.
Побочные эффекты таргетной терапии
В этом списке будут на первом месте сердечно-сосудистые осложнения. Среди них лидирует артериальная гипертензия. Возникновение данного осложнения связано, чаще всего, с применением ингибиторов VEGF.
Патогенез тромботических осложнений связан с нарушением взаимодействия эндотелиальных клеток с тромбоцитами и их апоптозом на фоне блокирования VEGF.
Кардиотоксичность является основным побочным эффектом для Трастузумаба, на фоне приёма препарата у пациентов возникает сердечная недостаточность.
Таргетные препараты оказывают влияние на дыхательную систему, на фоне приёма препаратов может возникать интерстициальный пневмонит, затем лёгочной фиброз. Большое значение в развитии данного осложнения имеет наличие хронических заболеваний дыхательных путей и курение.
Некоторые таргетные препараты нефротоксичны, клинически это проявляется бессимптомной протеинурией, острой почечной недостаточностью и нефротическим синдромом.
Также побочным эффектом является гепатотоксичность и реакции со стороны ЖКТ. Например, диарея связана с нарушением обмена ионов натрия, калия, хлора между клетками кишечника и внешней средой. Частым побочным эффектом является тошнота и рвота, что требует назначения противорвотных средств. Потеря аппетита, изменения вкуса также могут доставлять пациенту неприятные ощущения.
Кожная токсичность проявляется фоточувствительностью, появлением угревидной сыпи, гиперкератозами, эритемой, в тяжёлых случаях – буллёзным дерматитом.
Преимущества и недостатки
Преимущества:
- возможность проходить лечение амбулаторно;
- большинство препаратов выпускаются в форме таблеток, что облегчает пациентам их применение;
- позволяет снизить дозы гормональной терпи, химиотерапии и лучевой терапии;
- препараты прицельно действуют на клетку-мишень, новые лекарства всё более и более специфичны по отношению к опухолевым клеткам и значительно не изменяют метаболизм здоровых клеток.
Недостатки:
- дороговизна лекарств;
- не исключены серьёзные побочные эффекты, которые могут потребовать немедленного врачебного вмешательства;
- требуется проведение дорогостоящих исследований и генотипирование для подбора дозы и препарата.
Заключение
Развитие молекулярной онкологии подтолкнуло учёных к разработке новых препаратов для лечения злокачественных новообразований. Благодаря усилиям исследователей многих стран за последние десятилетия в клиническую практику были внедрены десятки новых препаратов, которые дают эффективный результат.
Большое количество лекарств сейчас проходит разные стадии клинических испытаний и готовится к выходу на фармацевтический рынок и применению для терапии рака. Современный подход к лечению онкологических заболеваний является комплексным, и в приоритете стоит ранняя диагностика.
Мы приложили много усилий, чтобы Вы смогли прочитать эту статью, и будем рады Вашему отзыву в виде оценки. Автору будет приятно видеть, что Вам был интересен этот материал. Спасибо!
(16 оценок, среднее: 4,38 из 5)
Загрузка...