УСТАМИ ВРАЧЕЙ — это медицинский интернет-проект, исключительной особенностью которого является то, что обо всех известных заболеваниях и состояниях организма человека рассказывают профессионалы своего дела.

Таргетная терапия: о сущности и подходах к лечению

Фармацевтические компании ежегодно выпускают на рынок десятки новых наименований лекарственных средств, как оригинальных, так и дженериков. Одним из сравнительно новых методов, применяемых для лечения онкологических заболеваний, являются таргетные препараты.

Что такое таргентная терапия

Что такое таргетная терапия?

Таргетная терапия (название своё получила от английского «target» – «цель») — один из видов лечения злокачественных опухолей, получивший особенно мощное развитие в первых десятилетиях 21-го века.

Большинство таргетных препаратов не обладают способностью убивать раковые клетки, они только замедляют их рост. Полного излечения они не дают.

Как действует таргетная терапия?

В отличие от цитостатиков, таргетные препараты не убивают раковые клетки, а замедляют интенсивность их деления или повышают степень их дифференцировки. Ведь известно, что чем моложе клетки опухоли, тем они «злее»: интенсивно пролиферируют, быстро растут и мигрируют во все органы и ткани организма.

Определение «мишени» для таргетной терапии

Концепция «мишени» была сформулирована в середине прошлого века Паулем Эрлихом, немецким иммунологом, химиком и одним из основоположников химиотерапии. На примере микроорганизмов, мишень — это специфический фермент патогенного микроорганизма, необходимый для его жизнедеятельности, но отсутствующий в клетках хозяина.

От таргетных препаратов в онкологии хотелось бы ожидать того же: чтобы препарат воздействовал только на опухолевую клетку, не повреждая при этом здоровые клетки макроорганизма. Но, к сожалению, отличие между трансформированными и здоровыми клетками оказалось не таким большим, как отличие между клетками человека и бактерии, и развитие таргетной терапии злокачественных новообразований приостановилось.

Успехи молекулярной онкологии в конце прошлого века вернули к жизни идею о «мишенях» в случае лечения новообразований. Мишенями стали собственные белки организма, участвующие в процессах канцерогенеза (канцерогенез — сложный процесс развития опухоли) и повышающие способность опухоли к прогрессии и метастазированию.

Мишенями могут быть киназы (молекулы, катализирующие перенос фосфатных групп с энергетических молекул АТФ на иной субстрат), факторы ангиогенеза, рецепторы к тканеспецифичным гормонам, нестабильные участки генома.

Определение мишени для таргентной терапии

Показания к применению таргетной терапии

Показаниями к применению являются:

  • остановка роста злокачественного новообразования, переход заболевания в хроническую стадию. Рост новообразования замедляется, и пациент может прожить ещё несколько лет или десятки лет без снижения качества жизни;
  • тяжёлое состояние пациента, делающее невозможным применение стандартных схем лечения с помощью химиопрепаратов и лучевой терапии;
  • снижение агрессивности лучевой терапии и химиотерапии при комбинированном лечении. Применение таргетных препаратов при некоторых локализациях злокачественных новообразований позволяет уменьшить лучевую нагрузку на пациента.

Таргетная терапия в онкологии: препараты

Основные цели, на которые направлены таргетные препараты:

  • рецепторы к эпидермальному фактору роста;
  • рецепторы к фактору роста сосудов;
  • сигнальные белки клеток;
  • молекулы, регулирующие апоптоз (прим.: апоптоз — генетически запрограммированная гибель клетки «от старости»);
  • гены, отвечающие за рост и развитие раковых клеток;
  • выключение ряда генов опухолевой клетки.

Основные цели на которые направлены таргетные препараты

Также все препараты можно разделить на две большие группы: малые молекулы и антитела.

Антитела, в силу своего большого молекулярного веса, не могут проникнуть через мембрану опухолевой клетки, поэтому они взаимодействуют в основном с рецепторами на мембранах.

Малые молекулы, за счёт своего маленького веса, могут проникать внутрь клетки и обладают широким спектром мишеней. Также они способны проникать через гематоэнцефаличекий барьер, в нервную ткань, что даёт возможность лечить метастазы в ней.

Ингибиторы тирозинкиназы (малые молекулы)

Тирозинкиназы – специфические ферменты, одни из главных звеньев в цепи передачи внутриклеточного сигнала. Они бывают двух видов: рецепторные и внутриклеточные. Рецепторные имеют часть, которая находится на мембране клетки, внутриклеточные – нет.

К ингибиторам относятся, например, Акситиниб (злокачественные новообразования почки), Гефитиниб (местнораспространённый немелкоклеточный рак лёгкого), Иматиниб (хронический миелоидный лейкоз), Тарметиниб (злокачественная меланома кожи) и т.д.

Так как тирозинкиназы работают не только в опухолевых, но и в нормальных клетках – препараты не лишены токсических побочных эффектов.

Ингибиторы тирозинкиназы

Комплексные препараты малых молекул

Ярким примером является Винтафолид – низкомолекулярный конъюгат, тропный к рецепторам фолиевой кислоты.

Фолаты необходимы для процессов транскрипции ДНК. Так как в опухолевой клетке деление ДНК проходит активно, она экспрессирует (синтезирует и выводит из цитоплазмы на поверхность) на своей мембране много рецепторов к фолатам, чтобы захватить как можно больше вещества. Винтафолид связывается с рецептором к фолиевой кислоте, захватывается клеткой путём эндоцитоза (прим.: эндоцитоз — процесс захвата клеткой молекул из внешней среды с помощью пузырьков — везикул) и дальше начинает действовать уже внутри клетки, останавливая её рост и вызывая апоптоз.

Целью молекулы являются быстрорастущие клетки рака яичника, немелкоклеточного рака лёгкого, молочной железы, толстого кишечника и почек.

На данном этапе проводятся клинические испытания при лечении рака яичников у женщин, результаты которых успешны.

Ингибиторы серин/треонинкиназы (малые молекулы)

  • примером таких киназ служат киназа BRAF, которая является участником сигнального пути Ras-Raf-MAPK, контролирующего клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. В злокачественных опухолях часто обнаруживаются мутации гена BRAF-киназ, например, в случае метастатического колоректального рака, меланомы или папиллярного рака щитовидной железы.

Примером препарата может быть Вемурафениб, вызывающий апоптоз клеток меланомы. Он активен только против клеток, линия которых имеет мутацию в опредёленном гене.

Но, к сожалению, клетки злокачественных новообразований могут приспосабливаться и мутировать, формируя обходные пути для получения энергии, выживания и роста опухоли.

Ингибиторы серин - треонинкиназы

Моноклональные антитела

Препараты моноклональных антител чаще всего получены рекомбинантным способом и представляют собой антитела, вырабатываемые клонами одной плазматической клетки. Препараты, например, Ритуксимаб (используется в лечении неходжскинской лимфомы), Ипилимумаб (лечение меланомы), Трастузумаб (рак молочной железы) успешно применяются в клинической практике.

Анти-HER2-терапия

Протеинкиназа, относящаяся к семейству белков эпидермального фактора роста. Все белки семейства состоят из трёх частей – внеклеточной, внутримембранной и внутриклеточной. Мишенью таргетных препаратов является внеклеточная его часть.

Повышается экспрессия этого белка на клетках рака молочной железы. Также этот белок могут производить в большом количестве клетки рака яичников, желудка, матки.
Взаимодействие молекулы с этим рецептором запускает каскад внутриклеточных реакций, дающий клетке энергию для синтеза своего белка и размножения.

Препараты, например, Герцептин, направлены на блокаду этого белка на мембране опухолевой клетки, что ведет к её энергетическому голоданию и гибели.

Герцептин или Трастузумаб, представляет собой порошок для приготовления растворов, содержащий рекомбинантные антитела, которые взаимодействуют с внеклеточной частью рецептора HER2. Опухолевые клетки производят слишком много таких рецепторов, Герцептин направлен на их блокирование и торможение роста злокачественных клеток. Используется при лечении рака молочной железы.

Анти-HER2-терапия

Пертузумаб

Это также моноклональные антитела, блокирующие рецептор HER2. Он действует немного по-другому – блокирует передачу внутриклеточного сигнала к росту клетки. Опухолевая клетка не получает энергии и питательных веществ, останавливается в росте и развитии и подвергается разрушению. Показанием к применению является также рак молочной железы, экспрессирующий HER2 в большом количестве, не поддающийся другим способам лечения.

Trastuzumab-DM1

Трастузумаб эмтазин – международное непатентованное название препарата. Его молекула состоит из двух частей: одна – трастузумаб – описана выше. Другая – производное ингибитора полимеризации тубулина DM1, вызывает остановку деления опухолевой клетки и её гибель. Этот препарат за счёт своего сложного строения более специфичен (прим.: специфичность — свойство белковых молекул или иных веществ взаимодействовать только друг с другом). Компонент DM1 работает только в тех клетках, с которыми связался Трастузумаб, то есть, в клетках опухоли. Здоровые клетки в гораздо меньшей степени подвергаются цитостатическому эффекту.

Моноклональные антитела блокирующие рецептор HER2

Антиангиогенная таргетная терапия

Опухолевые клетки активно делятся, следовательно, требуют много питательных веществ и кислорода, которые они могут получить только из крови. Для этого опухоль заставляет организм активно снабжать её кровью, и опухолевая ткань обильно прорастает сосудами.

Одним из препаратов является Бевацизумаб. Он подавляет фактор роста эндотелия сосудов. Применяется при метастатическом колоректальном раке, раке молочной железы.

Анти-PARP-препараты

ИНТЕРЕСНО: PARP -1 — фермент, участвующий в исправлении поломанной ДНК клеток. Действие цитостатических химиопрепаратов основано на повреждении ДНК опухолевых клеток и остановке их деления. Анти- PARP препараты способствуют процессу гибели опухолевых клеток, выключая их способность исправлять поломки ДНК и вызывая их гибель.

Антиангиогенная таргетная терапия

Побочные эффекты таргетной терапии

Ещё не изобретено лекарство, которое не имело бы побочных эффектов. Таргетные препараты используются для лечения сложных заболеваний, применяются длительно, оказывают влияние и на здоровые клетки, поэтому список побочных эффектов довольно длинный.

В этом списке будут на первом месте сердечно-сосудистые осложнения. Среди них лидирует артериальная гипертензия. Возникновение данного осложнения связано, чаще всего, с применением ингибиторов VEGF.

Патогенез тромботических осложнений связан с нарушением взаимодействия эндотелиальных клеток с тромбоцитами и их апоптозом на фоне блокирования VEGF.

Кардиотоксичность является основным побочным эффектом для Трастузумаба, на фоне приёма препарата у пациентов возникает сердечная недостаточность.

Таргетные препараты оказывают влияние на дыхательную систему, на фоне приёма препаратов может возникать интерстициальный пневмонит, затем лёгочной фиброз. Большое значение в развитии данного осложнения имеет наличие хронических заболеваний дыхательных путей и курение.

Некоторые таргетные препараты нефротоксичны, клинически это проявляется бессимптомной протеинурией, острой почечной недостаточностью и нефротическим синдромом.

Также побочным эффектом является гепатотоксичность и реакции со стороны ЖКТ. Например, диарея связана с нарушением обмена ионов натрия, калия, хлора между клетками кишечника и внешней средой. Частым побочным эффектом является тошнота и рвота, что требует назначения противорвотных средств. Потеря аппетита, изменения вкуса также могут доставлять пациенту неприятные ощущения.

Кожная токсичность проявляется фоточувствительностью, появлением угревидной сыпи, гиперкератозами, эритемой, в тяжёлых случаях – буллёзным дерматитом.

Побочные эффекты обусловлены действием химиопрепаратов на нормальные клетки организма и по большей части они обратимы. Главное – вовремя их диагностировать и начать симптоматическое лечение, чтобы избежать многих проблем.
Самое частое осложнение-артериальная гипертензия

Преимущества и недостатки

Преимущества:

  • возможность проходить лечение амбулаторно;
  • большинство препаратов выпускаются в форме таблеток, что облегчает пациентам их применение;
  • позволяет снизить дозы гормональной терпи, химиотерапии и лучевой терапии;
  • препараты прицельно действуют на клетку-мишень, новые лекарства всё более и более специфичны по отношению к опухолевым клеткам и значительно не изменяют метаболизм здоровых клеток.

Недостатки:

  • дороговизна лекарств;
  • не исключены серьёзные побочные эффекты, которые могут потребовать немедленного врачебного вмешательства;
  • требуется проведение дорогостоящих исследований и генотипирование для подбора дозы и препарата.

Заключение

Развитие молекулярной онкологии подтолкнуло учёных к разработке новых препаратов для лечения злокачественных новообразований. Благодаря усилиям исследователей многих стран за последние десятилетия в клиническую практику были внедрены десятки новых препаратов, которые дают эффективный результат.

Большое количество лекарств сейчас проходит разные стадии клинических испытаний и готовится к выходу на фармацевтический рынок и применению для терапии рака. Современный подход к лечению онкологических заболеваний является комплексным, и в приоритете стоит ранняя диагностика.

Мария Вишнякова
В данное время продолжаю работать в должности медицинской сестры гематологического отделения ГБУЗ АО «Архангельская областная клиническая больница» и обучаться в СГМУ. Сферой моих профессиональных интересов являются патологическая анатомия и онкология.
Оценка статьи

Мы приложили много усилий, чтобы Вы смогли прочитать эту статью, и будем рады Вашему отзыву в виде оценки. Автору будет приятно видеть, что Вам был интересен этот материал. Спасибо!

1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (6 оценок, среднее: 4,83 из 5)
Загрузка...
К этой статье пока нет комментариев. Сделайте это первым!

Напишите Ваш комментарий